跟前作不同的是，在《質量效應3》游戲過程中，你的小隊會隨時改變，你不會一直有同樣小隊成員的選擇槽。一些小隊成員只會在特別任務中加入，其他以前的小隊成員僅只是NPC。目前確認回歸并加入你小隊的角色只有Liara，Ashley/Kaiden和Garrus。另外還有一位新隊員：James Sanders，他是個肌肉男，目前關于他的信息很少。一些人相信，不管怎樣，他與在《質量效應》小說中所提到的Kahlee Sanders有所關聯。

Shepard的冒險將從Quarians的星球Rannoch上開始，他還去了Turian和Salarians的星球。Shepard所面臨的對手有Kai Ling，這位在系列小說《報復（Mass Effect: Retribution）》中出現的刺客非常討厭外星人。而幻影人和Cerberus也在追殺Shepard，他們的最終目的沒有被透露，但他們對故事的發展都至關重要。新增加的敵人還有食人者(The Cannibal)，它是半野蠻人，半人類和半收割者的集合體。在戰斗中會用食用同伴的方式獲得更強的力量；而刺客和幽靈是Cerberus部隊里新加入的角色。Shepard在游戲中還會面對很多超級BOSS，有一些個頭非常巨大，比如在某個場景中，主角把收割者作為誘餌以進入boss的胃里去獵殺它。本作中的收割者體積也異常驚人，小型收割者高度在500至600米，大型收割者高度則高達2公里！

《質量效應3》比較靠近《質量效應1》的體系，玩家對游戲整個劇情的了解猶如剝繭抽絲。隨著玩家對游戲的深入了解和發掘，壯麗的畫卷才會慢慢在眼前展開。在情節和玩法上，《質量效應3》將比前幾作更加困難：玩家在游戲過程中會被迫作出非常艱難的抉擇。Shepard也許會為了更重要的東西而不得不犧牲部分文明。質量效應系列中關于摧毀收割者的秘密，在《質量效應3》中會被揭示，但或許會招來更大的麻煩。

游戲會有多種結局：一些好的，一些壞的，但多數都是一些不好不壞的。不會存在“圓滿結局”。你所擁有的隊友，你所招募的同盟，以及你所做的決定都將會影響結局。比如說，你做了自己認為最好的選擇但卻遇上了“最壞的結局”，所以說，游戲中不會有絕對的善和惡之分。實際上，很有可能先前的一個決定就會讓你與“好結局”失之交臂。在你完成一次游戲后，你可以進行帶著全部裝備重新進行一次游戲。